Tumor Blood Vessel Growth May Be Target to Treat Glioblastoma and Other Cancers

A novel protein regulator of tumor angiogenesis, TMEM230, was recently characterized by researchers to have a role in tumor development and vascularization, with potential as a target for anti-tumor therapy in difficult-to-treat cancers such as glioblastoma. 

TMEM230 increases tissue vascularization by 3 mechanisms: inducing tumor cell migration and intussusceptive remodeling of existing blood vessels; promoting secretion of proangiogenic factors; favoring tumor cells generating microchannels, a process described as vascular mimicry.

“These findings provide insight into why anti-angiogenic therapies are often ineffective in certain types of highly vascularized tumors,” explains lead author, Dr. Cinzia Cocola, of the Institute of Biomedical Technologies of the Consiglio Nazionale delle Ricerche (ITB-CNR) in Milan, Italy. 

The paper is a result of collaboration between researchers from Italy, Germany and the United States, led by Cocola, with co-authors Dr. Valerio Magnaghi, Dr. Edoardo Abeni, and Dr. Ileana Zucchi.

The TMEM230 gene initially was identified in regulating normal blood vessel formation in early development by Dr. Paride Pelucchi at the Institute of Biomedical Technologies of the ITB-CNR. Of particular clinical interest is that TMEM230 functions independently of canonical angiogenic signaling pathways, as initially determined in zebrafish models in collaboration with Prof. Franco Cotelli at University of Milan and Prof. Gianfranco Bellipanni at the Sbarro Institute for Research and Molecular Medicine, Temple University. This latest study builds on earlier findings to explore TMEM230 as a therapeutic target where standard anti-angiogenic treatments have previously failed. 

Precise levels of TMEM230 determine normal blood vessel homeostasis and blood vessel formation in early development or normal wound healing. Aberrantly elevated expression levels of TMEM230 result in cells developing aggressive tumor properties associated with a tumor angiogenic switch that may lead to metastasis. The identified cell function is supported by gene expression analyses of patient derived glial tumors, performed by Dr. Edoardo Abeni of the ITB-CNR. 

Dr. Valerio Magnaghi of the Department of Pharmacological and Biomedical Sciences at the University of Milan, Italy, who studies glial cells, states that our data supports that progression from low grade glioma to glioblastoma is regulated in part by TMEM230. 

Insight into the various diverse roles that TMEM230 plays are being identified using an animal model system in the lab of Dr. Daniela Marazziti from the Institute of Biochemistry and Cell Biology at the CNR in Monterotondo, Rome. 

“We believe TMEM230 has clinical therapeutic applications both in vascular disease and regenerative medicine,” say the clinician collaborating authors working in Italy and Germany, Dr. Daniela Mazzaccaro and Prof. Giovanni Nano of the Operative Unit of Vascular Surgery at the IRCCS Policlinico of San Donato, and Dr. Martin Götte and Dr. Mira Palizban of the Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Münster.

Dr. James Kehler, SVP of Translational Research at Mirimus Inc. in Brooklyn, believes TMEM230 has all the properties of a master regulator in normal and disease blood vessel development. Dr. Ileana Zucchi, of the ITB-CNR, emphasizes that glioblastoma is the most aggressive tumor originating in the brain and as abnormal blood vessels contribute to the inability to direct therapeutic agents to tumor cells, TMEM230 therefore is an attractive therapeutic target. Identification of novel native targets remains an important goal for effective treatment of highly vascularized tumors such as GBM, as inhibition of endogenous gene expression may be less toxic and less likely to lead to drug resistance than small molecule or antibody-based therapies. 

Funding of the research was provided by the “Progetto di Eccellenza” from the Ministry of Research to Dr. Valerio Magnaghi and by CNR-MIUR Flag Projects Epigen and Interomics to Drs. Ileana Zucchi and Rolland Reinbold.

Professor Antonio Giordano MD, PhD, President of the Sbarro Institute for Research and Molecular Medicine, highlights the importance of the collaborations between USA, Italy and Germany to identify new potential molecular targets for understanding the mechanisms of very aggressive cancer types. Director of the ITB-CNR, Dr. Gianluca De Bellis emphasizes that a major aim of the ITB-CNR, Milan Italy is to foster international collaborations in clinical medicine and biotechnology.

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Un nuovo gene modulatore dell’angiogenesi tumorale, TMEM230, è stato recentemente  caratterizzato come un regolatore nello sviluppo e nella vascolarizzazione del tumore, e pertanto un  potenziale bersaglio per la terapia antitumorale in tumori difficili da trattare come il glioblastoma. TMEM230 aumenta la vascolarizzazione dei tessuti attraverso 3 meccanismi: induce la migrazione  delle cellule tumorali e il rimodellamento intussuscettivo dei vasi sanguigni esistenti; promuove la  secrezione di fattori pro-angiogenici; favorisce la formazione da parte delle cellule tumorali di micro canali, un processo descritto come mimetismo vascolare. 

“Questi risultati forniscono informazioni sul motivo per cui le terapie anti-angiogeniche sono spesso  inefficaci in alcuni tipi di tumori altamente vascolarizzati”, spiega l’autore principale, la Dr. Cinzia  Cocola, dell’Istituto di Tecnologie Biomediche del Consiglio Nazionale delle Ricerche (ITB-CNR) di  Milano. 

Lo studio guidato dai ricercatori Cinzia Cocola, Valerio Magnaghi, Edoardo Abeni e Ileana Zucchi è il  risultato di una collaborazione tra Italia, Germania e Stati Uniti. 

Il gene è stato inizialmente identificato regolare la formazione dei vasi sanguigni nelle prime fasi dello  sviluppo dal Dr. Paride Pelucchi dell’ITB-CNR di Milano. 

Di particolare interesse clinico è che TMEM230 funziona indipendentemente dalle vie di segnalazione  angiogenica canonica, come inizialmente dimostrato in modelli di Zebrafish, in collaborazione con il  Prof. Franco Cotelli dell’Università di Milano e il Prof. Gianfranco Bellipanni dello Sbarro Institute, for  Research and Molecular Medicine Temple University di Philadelphia. 

Questo ultimo studio suggerisce che TMEM230 potrebbe essere un bersaglio terapeutico per trattamenti anti-angiogenici in quei casi in cui le terapie standard hanno fallito. Precisi livelli di TMEM230 determinano la normale omeostasi dei vasi sanguigni e la loro formazione  nelle prime fasi dello sviluppo o nella guarigione delle ferite. 

Livelli di espressione aberrantemente elevati di TMEM230 portano le cellule tumorali a sviluppare proprietà aggressive associate a un interruttore angiogenico del tumore che può favorire la  formazione di metastasi.  

La funzione cellulare identificata è supportata da analisi di espressione genica di tumori gliali derivati  da pazienti, eseguite dal Dr. Edoardo Abeni dell’ITB-CNR. Il Dr. Valerio Magnaghi del Dipartimento di  Scienze Farmacologiche e Biomediche dell’Università degli Studi di Milano, che studia le cellule gliali,  afferma che i nostri dati supportano che la progressione da glioma di basso grado a glioblastoma è  regolata in parte da TMEM230.  

Approfondimenti sui diversi ruoli di TMEM230 in vari tipi cellulari sono in fase di studio in modelli  animali nel laboratorio della Dr. Daniela Marazziti, dell’Istituto di Biochimica e Biologia Cellulare del  CNR di Monterotondo, Roma.  

“Riteniamo che TMEM230 abbia applicazioni terapeutiche cliniche sia nelle malattie vascolari che  nella medicina rigenerativa”, affermano gli autori e collaboratori clinici che lavorano in Italia e  Germania, la Dr. Daniela Mazzaccaro e il Prof. Giovanni Nano dell’Unità Operativa di Chirurgia  Vascolare presso l’IRCCS Policlinico di San Donato, e il Dr. Martin Götte e la Dr. Mira Palizban della  Clinica di Ginecologia e Ostetricia, dell’Ospedale Universitario di Münster. 

Il Dr. James Kehler, Vicepresidente dell’Istituto di Ricerca Translazionale Mirimus a Brooklyn, NY, USA,  ritiene che TMEM230 abbia tutte le proprietà di un regolatore principale nello sviluppo dei vasi  sanguigni normali e patologici. La Dr. Ileana Zucchi (ITB-CNR) sottolinea che il glioblastoma è un  tumore cerebrale molto aggressivo e poiché vasi sanguigni anomali contribuiscono alla mancata  efficacia nel dirigere agenti terapeutici verso le cellule tumorali, TMEM230 è quindi un bersaglio  terapeutico attraente. L’identificazione di nuovi bersagli endogeni rimane un obiettivo importante per  un trattamento efficace di tumori altamente vascolarizzati come il GBM, poiché l’inibizione  dell’espressione genica di fattori endogeni può essere meno tossica e con meno probabilità di indurre  farmaco resistenza rispetto alle terapie a base di molecole esogene o anticorpi.

La ricerca è stata finanziata dal “Progetto di Eccellenza” del Ministero della Ricerca al Dr. Valerio  Magnaghi e dai Progetti Bandiera CNR-MIUR Epigen e Interomics ai Dr. Ileana Zucchi e Rolland  Reinbold. 

Il Professor Antonio Giordano MD, PhD, Presidente dell’Istituto Sbarro, Istituto per la Ricerca e la  Medicina Molecolare, sottolinea l’importanza delle collaborazioni tra USA, Italia e Germania per  identificare nuovi potenziali bersagli molecolari per la comprensione dei meccanismi che portano alla  generazione di tumori molto aggressivi. Il direttore dell’ITB-CNR, Dr. Gianluca De Bellis sottolinea che  uno degli obiettivi principali dell’ITB è quello di favorire le collaborazioni internazionali nel campo della  medicina clinica e delle biotecnologie. 

”Frontiers” è una delle riviste scientifiche open access tra le più importanti e più citate al mondo.  L’accesso online ai risultati e ai dati della ricerca è aperto, gratuito e personalizzato per aiutare a  risolvere le sfide critiche che dobbiamo affrontare come umanità. Tutte le riviste sono guidate e  sottoposte a revisione paritaria da comitati editoriali di oltre 100.000 ricercatori di alto livello in più di  900 discipline accademiche. Per ulteriori informazioni, visitare il sito https://www.frontiersin.org/.”

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